那他珠单抗重组注射剂(Natalizumab)的说明书

那他珠单抗重组注射剂是一种重组人源化IgG4单克隆抗体，该药物通过阻止α4整合素与血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的相互作用，以及中断表达α4整合素的白细胞与细胞外基质蛋白的相互作用，来抑制白细胞向脑组织的迁移，减少炎症并防止病变的形成。目前那他珠单抗重组注射剂尚未在国内上市，本文就那他珠单抗重组注射剂的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.多发性硬化症(MS)

那他珠单抗重组注射剂适用于治疗复发型多发性硬化症，包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病和成人活动性继发进行性疾病。

2.克罗恩病(CD)

那他珠单抗重组注射剂适用于诱导和维持中度至重度活动性克罗恩病成年患者的临床反应和缓解，这些患者有炎症证据，对常规CD治疗和TNF-α抑制剂反应不足或无法耐受。

那他珠单抗重组注射剂

(二)用法用量

1.多发性硬化症(MS)

只有在MS那他珠单抗重组注射剂REMS项目中注册的处方者才可以将那他珠单抗重组注射剂用于多发性硬化症。对于多发性硬化症，那他珠单抗重组注射剂的推荐剂量是每四周静脉输注300mg，超过一小时。

2.克罗恩病(CD)

只有在CD那他珠单抗重组注射剂REMS项目中注册的开处方者才可以使用那他珠单抗重组注射剂治疗克罗恩病。

治疗克罗恩病的那他珠单抗重组注射剂的推荐剂量是每四周静脉输注1小时300mg。

那他珠单抗重组注射剂不应与同时使用的免疫抑制剂(如6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、环孢素或甲氨蝶呤)或同时使用的TNF-α抑制剂一起使用。在那他珠单抗重组注射剂治疗期间，氨基水杨酸盐可继续使用。

3.稀释说明

(1)配制静脉输注用那他珠单抗重组注射剂溶液时，需使用无菌技术。每个小瓶仅供一次性使用，丢弃任何未使用的部分。

(2)那他珠单抗重组注射剂是一种无色透明至微乳白色的溶液。在稀释和给药之前，检查那他珠单抗重组注射剂小瓶中是否有颗粒物质和变色。如果观察到可见颗粒或小瓶中的液体变色，小瓶不得使用。

(3)配制稀释溶液时，使用无菌针和注射器从小瓶中取出15ml那他珠单抗重组注射剂。将那他珠单抗重组注射剂注入到100ml0.9%氯化钠注射液(USP)中。不得使用其他静脉稀释剂配制那他珠单抗重组注射剂稀释溶液。

(4)轻轻倒置那他珠单抗重组注射剂稀释溶液，使其完全混合。不要摇晃。在给药之前，目视检查溶液中是否有颗粒物质。

(5)最终剂量稀释溶液浓度为2.6mg/mL。

(6)稀释后，立即注入那他珠单抗重组注射剂溶液，或将稀释后的溶液冷藏在2°C至8°C，并在4小时内使用。如果储存在2°C至8°C，在输注前需将稀释后的溶液加热至室温。不要冻住。

4.管理说明

（1）将那他珠单抗重组注射剂300mg滴注于100mL0.9%氯化钠注射液(USP)中，约1小时(滴注速度约为每分钟5mg)。不要将那他珠单抗重组注射剂作为静脉推注或丸剂注射。输注完成后，用0.9%氯化钠注射液冲洗。

（2）在所有输注过程中观察患者。一旦首次观察到任何与超敏反应相一致的体征或症状，立即停止输液。

（3）输注后，前12次输注，输注完毕后观察1小时。对注射12次后无超敏反应证据的患者，根据临床判断观察第13次注射后及后续的注射情况。

（4）尚未评估给药期间过滤装置的使用情况。其他药物不应注射到输液器侧端口或与那他珠单抗重组注射剂混合。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，儿童以及老年患者在医生指导下用药。

(四)禁忌症

1.患有或曾经患有进行性多灶性白质脑病(PML)的患者禁用那他珠单抗重组注射剂。

2.对那他珠单抗重组注射剂产品或那他珠单抗重组注射剂中的任何成分有过敏反应的患者禁用那他珠单抗重组注射剂。观察到的反应从荨麻疹到过敏反应不等。

(五)副作用

最常见不良反应(发生率≥10%)：

MS-头痛、疲劳、关节痛、尿路感染、下呼吸道感染、胃肠炎、阴道炎、抑郁、四肢疼痛、腹部不适、腹泻NOS和皮疹。

CD-头痛，上呼吸道感染，恶心，疲劳。

(六)注意事项

1.进行性多灶性脑白质病

进行性多灶性脑白质病(PML)是一种由JC病毒(JCV)引起的脑机会性病毒感染，通常只发生在免疫功能低下的患者中，会导致患者死亡或严重残疾，也发生在接受那他珠单抗重组注射剂产品的患者中。

2.蒂鲁科REMS计划

由于PML的风险，那他珠单抗重组注射剂只能通过REMS下一个被称为那他珠单抗重组注射剂REMS计划的限制项目获得。

对于处方者和患者，那他珠单抗重组注射剂REMS项目有两个组成部分:针对多发性硬化症患者和CD针对克罗恩病患者。

那他珠单抗重组注射剂REMS计划的选定要求包括以下内容：

处方者必须获得认证，并符合下列规定：

(1)查看那他珠单抗重组注射剂REMS项目的处方教育材料，包括完整的处方信息。

(2)审查、填写并签署《处方者注册表》。

(3)教育患者那他珠单抗重组注射剂治疗的益处和风险，确保患者获得用药指南，并鼓励他们提出问题。

(4)审阅、填写并签署每位患者的《患者登记表》。

(5)在首次输注后3个月、首次输注后6个月、此后每6个月以及停止使用那他珠单抗重组注射剂后至少6个月对患者进行评估。

(6)每6个月决定患者是否应该继续治疗，如果应该，授权再治疗6个月。

(7)在开始治疗后6个月向山德士公司提交“那他珠单抗重组注射剂患者状态报告和再授权问卷”，此后每6个月提交一次。

(8)在那他珠单抗重组注射剂停药时填写“初始停药问卷”，并在那他珠单抗重组注射剂停药后填写“6个月停药问卷”。

患者必须参加那他珠单抗重组注射剂REMS计划，阅读用药指南，了解与那他珠单抗重组注射剂相关的风险，并填写并签署患者登记表。

药房和输液中心必须经过专门认证才能分配或输液那他珠单抗重组注射剂。

3.疱疹病毒感染

(1)疱疹性脑炎和脑膜炎

那他珠单抗重组注射剂产品增加由单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒引起的脑炎和脑膜炎的风险。监测接受那他珠单抗重组注射剂治疗的患者是否有脑膜炎和脑炎的体征和症状。如果发生疱疹性脑炎或脑膜炎，应停用那他珠单抗重组注射剂，并应给予疱疹性脑炎/脑膜炎的适当治疗。

(2)急性视网膜坏死

急性视网膜坏死(ARN)是由疱疹病毒家族(如水痘带状疱疹、单纯疱疹病毒)引起的视网膜暴发性病毒感染。已观察到服用纳他珠单抗产品的患者发生ARN的风险较高。出现视力下降、发红或眼痛等眼部症状的患者应接受视网膜ARN筛查。一些ARN病例发生在中枢神经系统(CNS)疱疹感染患者(如疱疹性脑膜炎或脑炎)。严重的病例会导致一些患者单眼或双眼失明。临床诊断为ARN后，考虑停用那他珠单抗重组注射剂。在ARN病例中报告的治疗包括抗病毒治疗，在某些情况下还包括手术。

4.肝毒性

转氨酶升高和胆红素升高合并无梗阻的证据，通常被认为是严重肝损伤的重要预测指标，可能导致一些患者死亡或需要肝移植。

5.过敏/抗体形成

接受那他珠单抗产品的患者发生超敏反应，包括发生率<1%的严重全身反应(如过敏反应)。这些反应通常在开始输注后两小时内发生。与这些反应相关的症状包括荨麻疹、头晕、发烧、皮疹、僵硬、瘙痒、恶心、潮红、低血压、呼吸困难和胸痛。通常，这些反应与那他珠单抗重组注射剂产品的抗体有关。

如果发生超敏反应，停止使用那他珠单抗重组注射剂，并开始适当的治疗。出现过敏反应的患者不应再次使用那他珠单抗重组注射剂治疗。在MS和CD研究中，与未产生那他珠单抗重组注射剂抗体的患者相比，具有那他珠单抗重组注射剂抗体的患者的超敏反应更为频繁。因此，对于有超敏反应的患者，应考虑那他珠单抗重组注射剂抗体的可能性。

抗体检测：如果怀疑存在持续性抗体，应进行抗体检测。抗体可以通过连续的血清抗体试验检测和确认。

6.免疫抑制/感染

那他珠单抗重组注射剂产品对免疫系统的影响可能会增加感染的风险。对于克罗恩病患者，在使用慢性皮质类固醇时开始使用那他珠单抗重组注射剂，一旦出现治疗效果，立即开始类固醇停药。如果患者不能在6个月内停用全身性皮质类固醇，则停用那他珠单抗重组注射剂。

7.实验室检查异常

在临床试验中，那他珠单抗重组注射剂被观察到诱导循环淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和有核红细胞的增加。观察到的变化在纳他珠单抗暴露期间持续存在，但是可逆的，通常在最后一次给药后16周内恢复到基线水平。未观察到中性粒细胞升高。

那他珠单抗重组注射剂诱导血红蛋白水平轻度下降(平均下降0.6g/dL)，这通常是短暂的。

8.血小板减少症

血小板减少症的症状可能包括易瘀伤、异常出血和瘀点。诊断和治疗血小板减少症的延误可能导致严重和危及生命的后遗症。如果怀疑有血小板减少症，应停用那他珠单抗重组注射剂。

9.免疫

尚无关于接受那他珠单抗重组注射剂产品的患者接种疫苗效果的数据。没有关于接受那他珠单抗重组注射剂产品的患者通过活疫苗继发传播感染的数据。

(七)治疗效果

1、试验设计

在美洲、欧洲和西太平洋11个国家的89个多发性硬化症中心进行了一项进行了一项随机、对照、开放标签的3b期试验(NOVA)。

2、试验结果的设定

纳入的参与者年龄为18-60岁，患有复发缓解型多发性硬化症，在随机分组前已接受静脉注射那他珠单抗300mg，每4周一次，至少12个月无复发，且在之前3个月内没有漏服药物。参与者被随机分配(1:1)，使用由研究资助者和合同人员使用交互式响应技术生成的随机化序列，切换到那他珠单抗每6周一次或继续每4周一次。

3、试验结果

每6周一次和每4周一次的那他珠单抗的安全性相似。虽然这项试验的效力不足以评估进行性多灶性白质脑病风险的差异，但（无症状）病例的出现强调了对所有接受那他珠单抗治疗的患者进行监测和考虑风险因素的重要性。

(八)药物相互作用

由于可能增加PML和其他感染的风险，接受那他珠单抗重组注射剂产品的克罗恩病患者不应同时使用免疫抑制剂(例如，6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、环孢素或甲氨蝶呤)或TNF-α抑制剂，并且在开始那他珠单抗重组注射剂治疗时使用慢性皮质类固醇的克罗恩病患者应逐渐减少皮质类固醇。通常，接受慢性免疫抑制剂或免疫调节治疗的MS患者不应使用那他珠单抗重组注射剂。

(九)储存条件

那他珠单抗重组注射剂单剂量小瓶必须在2°C至8°C(36°F至46°F)之间冷藏。超过纸箱和小瓶标签上的有效期，请勿使用。不要摇晃或冷冻。避光。

将稀释的那他珠单抗重组注射剂溶液冷藏于2°C至8°C(36°F至46°F)。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。